Kistik Higroma ( Semih Tuğrul - Emre Erdoğdu )

Önemli Notlar:

• Kistik higroma (KH), lenfatik sistemin konjenital bir malformasyonu olup, fetal boyunda lenfatik ve venöz yolaklar arasındaki obstrüksiyon sonucu juguler lenfatik keseciklerde lenf birikimi ile karakterizedir.
• İlk trimesterde artmış ense saydamlığı (NT) ve KH ayrımında tartışmalar devam etmekte olup, KH’lar daha büyük ve daha fazla septasyon içerip, kalınlık boyunda en fazla olmak üzere tüm fetus boyunca uzanma eğilimindedir.
• KH’lı fetuslar kötü gebelik sonuçları açısından risk altındadır.
• İlk trimesterde daha fazla olmak üzere KH’lı fetusların yarısı anöploidi ile birlikte olup, ilk trimesterde trizomi 21, ikinci trimesterde monozomiler en sık saptanan anöploidilerdir.
• KH’lar %60’lara varan, başta kardiak anomaliler olmak üzere iskelet displazileri, diafragmatik herni, renal ve santral sinir sistemi anomalileri ile ilişkilidir.
• Başta Noonan sendromu olmak üzere KH ile birlikteliği bildirilmiş bir çok sendrom mevcuttur.
• Anöploidi ve yapısal anomalilerin yokluğunda ilk trimester KH’nın boyutu gebelik sonuçlarını etkileyen en önemli belirteçtir.
• İlk trimester KH’lı fetusların akibeti artmış anöploidi, hidrops ve fetal ölüm nedeniyle iyi değildir; ancak gebelik ilerledikçe fetal sonuçlar daha belirsizleşir.
• Klinik sonuçları farklı olmasına rağmen, kistik higroma ve artmış NT yönetimi aynıdır; ancak gebelik sonuçlarıyla ilgili aileye verilecek danışmanlık için elimizdeki veriler halen sınırlıdır.
• KH tanısından sonra ilk basamak karyotip tayini olmalıdır. İlk danışmanlık bu basamakta verilmelidir ve aileye her iki KH’lı fetustan birinde anöploidi riskinin olduğu anlatılmalıdır.
• Normal fetal karyotip saptanırsa aileye tekrar; her iki öploid fetustan birinde major yapısal anomali veya spontan fetal kayıp beklentisi olduğu anlatılmalıdır. Öploid olan fetuslar yapısal anomaliler açısından araştırılmalıdır.
• KH’lı fetusların karyotip analizi yapılmadan yada karyotip sonucu öploid olan fetuslarda ek anomaliler araştırılmadan gebelik sonlandırılması önerilmemelidir.
• Normal karyotip varlığında ve eşlik eden anomali yokluğunda aile belirsiz prognoz hakkında bilgilendirilmelidir.
• Sonuçta KH sadece anöploidi ile ilişkili bir problemin ötesinde, geniş bir problem grubuyla ilişkili kompleks bir durumdur.

Giriş:
    Erken gebelik dönemindeki prenatal ultrason taraması fetusun nukal bölgesinin değerlendirilmesini içerir. İlk trimesterdeki bütün fetuslarda boyun arkasındaki küçük hipoekoik boşluk normal bir bulgu iken, aşırı genişlemeler, artmış Down sendromu ve diğer fetal anomalilerle ilişkilidir. Bu genişlemeler kistik higroma (KH) ve artmış ense saydamlığı (NT) olarak bilinen mezenkimal ödemle ilişkili olabilir.
    İlk trimester sonografik anöploidi taramasının yaygınlaşmasıyla KH’nın prenatal tanısı da artmıştır. Ancak KH insidansı, gebelik sonuçları ve yenidoğanların uzun dönem sonuçlarını bildiren çalışmalardaki farklı sonuçlar dikkat çekicidir. Bu farklılıkların esas sebebi ilk trimesterdeki KH tanımındaki farklılıklar ve artmış NT ile basit KH ayrımındaki kriterlerin net olmamasıdır. İlk trimesterde septalı-septasız tüm KH’ların prevelansı yaklaşık 1/100 ve septalı KH’ların prevelansı 1/285 fetustur (1,2).

Patogenez
    KH lenfatik sistemin konjenital bir malformasyonu olup, fetal boyunda lenfatik ve venöz yolaklar arasındaki obstrüksiyon sonucu juguler lenfatik keseciklerde lenf birikimi ile karakterizedir. KH’lar yumuşak doku içinde tek veya çoklu kistlerle karakterize, sıklıkla boynun arka kısmında görülmekle beraber aksiller, anterior servikal, abdominal duvar, mediastinal, inguinal ve retroperitoneal yerleşimli de olabilen, lenfatik sistem anomalileridir (3,4).
    Juguler lenfatik kesecikler lenfatik sistemin ilk oluşan bölümleri olup; 5. haftada juguler venlerden gelişen lenfatik tomurcukların birleşmesiyle oluşurlar. Periferik lenfatik sistem ise bu lenfatik keseciklerinden tomurcuklanarak gelişir. İnsan fetuslarında lenfatik keseciklerin lenfatik nodlara düzenlenmesi 10. gebelik haftasından sonra gerçekleşir. Lenfatik sistemin oluşumu birçok lenfatik damarın drene olduğu ductus torasikusun sol lenfatik kesecikle birleşmesiyle sonlanır (5). Bu bağlantının oluşmasındaki başarısızlık lenfatik staza ve juguler lenfatik keseciklerin dilatasyonuna neden olarak servikal bölgede kistik higromayı oluşturur. Juguler lenfatikler ve venöz sistem arasındaki bağlantı kurulmazsa lenfatikler genişlemeye devam ederek torasik, perikardial ve abdominal kavitede efüzyona yol açar. Bu bağlantı kurulursa veya lenfatik akım için alternatif bağlantılar kurulursa genişlemiş lenfatik keseler kollabe olacak ve higroma geride geniş ve kalın cilt katlantısı kalacak şeklide gerileyecektir (6).

Ultrason tanı
    Anormal nukal sıvı kolleksiyonları tiplerine (KH? Artmış NT?), boyutlarına, basit veya septalı olup-olmadığına ve eşlik eden bulguların (hydrops fetalis, konjenital anomaliler) varlığına göre sınıflandırılır. KH’lar tek büyük veya multioküler sıvı dolu boşluklar içerir ve ilk trimesterde kolayca tanınırlar. Büyük bir bölümü boyun bölgesinde olup, tüm fetus boyunca yayılma eğilimi olabilir. Tanı için fetal boynun aksiyel kesitte değerlendirilmesi önemlidir. Sıvı dolu boşluklar juguler lenfatik keseciklerin kistik dilatasyonu olup, nukal ligamentin kalın fibröz bant halinde ayırdığı boşluklar olarak görünürler. Bu görünüm artmış NT ve kistik higroma ayrımında önemli gibi görünse de, ilk trimesterde artmış NT ve kistik higroma ayrımında tartışmalar devam etmektedir. İlk trimester görüntülemedeki ilerlemeler basit kistik higroma ve artmış NT ayrımını yapmadaki tartışmalardaki esas sebeptir. Molina ve ark. fetal boynun transvers suboksipitobregmatik plandaki incelemesinde nukal sıvı koleksiyonlarının hepsinde septasyonların gözlenebileceğini bildirmişlerdir (resim-1) (7). Ultrasonun uygun gain ayarı kullanılarak septasyonlar transdusere paralel olacak şekilde fetal boyun ve başın düzgün transvers planda görüntülenmesi ile artmış NT olan vakaların hepsinde santral yerleşimli nukal ligamanı temsil eden basit bir septum gösterilmiş olup, artmış NT ve KH ayrımında kullanılamayacağını bildirmişlerdir (7).

    Malone ve ark. ise septasyonların izlenmediği artmış NT’li fetusların KH olarak değerlendirilmemesi gerektiğini, septalı KH’nın tanımını yaparken septasyonların açıkça görülmesi, fetal boyundaki genişlemiş hipoekoik boşluğun tüm fetüs sırtı boyunca uzanması gerektiğini savunmaktadır. Diğer bir soru ise acaba biseptat nukal sıvı kolleksiyonları basit KH mı, yoksa artmış NT midir? Sonuçta KH tanı ve artmış NT ile ayrımı için keskin sınırlı tanımlar olmasa da; KH’lar daha büyük ve daha fazla septasyon içerip, kalınlık boyunda en fazla olmak üzere tüm fetus boyunca uzanma eğilimindedir. NT ise sıklıkla oksiput ve üst spina arasındaki nukal bölgede sınırlanır (2).
    KH’da multipl internal septa veya trabekuller septalar saptanabilir. Fetal boynun transvers görüntülemesinde, basit kistik higroma orta hattaki septum ile biseptat olarak izlenebilir. Hem basit (septasız ya da biseptat) hem de septalı KH’larda genişlemiş juguler lenfatik kesecikler fetal boynun her iki yanında izlenebilir.

Ayırıcı tanı
    Nöral tüp defektleri (posterior ensefalosel, servikal meningosel), kistik teratom veya hemanjiomlar ayırıcı tanıda ilk akla gelmesi gereken patolojilerdir. Yüksek rezolüsyonlu transvajinal ultrason ile kalvaryum ve kolumna vertebralisin normal olarak izlenmesi, kistik yapı içinde solid oluşum izlenmemesi nöral tüp defectlerini dışlar. Servikal teratomlarda ise fetal boyun genelde hiperekstansiyondadır ve solid-kistik ya da miks kitle görünümü saptanır.

KH ve kromozom anomalileri:
    KH’lı fetuslar kötü gebelik sonuçları açısından risk altındadır. İlk trimesterde daha fazla olmak üzere, KH’lar anöploidilerin habercisidir. Ayrıca fetus euploid dahi olsa yüksek oranda fetal kayıp, yapısal anomaliler ve Noonan Sendromu gibi geç postnatal başlangıçlı genetik hastalıklarla ilişkilidir (8,9).
    Anöploidi insidansı farklı serilerde % 50-61 arasında bildirilmiştir (tablo-1) (2,10,11,12,13). İlk trimester KH’lar genellikle trizomiler ile ilişkili iken; ikinci trimester KH’lar monozomi X ile ilişkilidir. Malone ve ark. FASTER çalışmasında, KH olarak tanımlanmış 10-14 hafta fetusların karyotip incelemesinde anormal kromozom anomali prevelansı % 50, en sık rastlanan patoloji trizomi 21 (%19) ve Turner Sendromu (%14) olarak bildirilmiştir. Ortalama NT değerleri diğer anöploid vakalarla karşılaştırıldığında Turner Sendromu vakalarında anlamlı olarak fazladır (2). Daha küçük vaka serilerinde ise yüksek Turner sendromu prevelansı bildirilmiştir (11-13).
 

    Septalı KH’ların septasız KH’lara göre anöploidi ve kötü gebelik sonuçlarıyla birlikteliği daha fazla gibi görünse de, bu görüş herkesçe kabul görmemektedir (14-16). Gedikbaşı ve ark. septalı-septasız KH’larda kromozom anomali sıklığını benzer olarak bildirmişlerdir. Aynı çalışmada Trizomi 21 septasız KH, Turner Sendromu ise septalı KH’lı fetuslardaki en sık rastlanan anöploididir (17).

KH ve yapısal anomaliler:
    KH’lar %60’lara varan, başta kardiak anomaliler olmak üzere iskelet displazileri, diafragmatik herni, renal ve santral sinir sistemi anomalileri ile ilişkilidir. Howarth ve ark. 99 KH’lı fetusun prenatal ultrason ve postmortem muayenelerinde 21 (13 anöploid ve 8 öploid) fetusta yapısal anomali saptamışlardır. A-V kanal ve aortik ark defektleri başta olmak üzere kardiak anomaliler en sık rastlanan yapısal anomaliler olup omfalosel, renal, santral sinir sistemi ve iskelet sistemi sıklıkla bildirilen anomalilerdi (18). Malone ve ark. çalışmasında 65 öploid septalı KH fetusta yapısal anomali sıklığı % 33 olup, kardiak anomaliler (% 72) en sık rastanan yapısal anomaliler olarak bildirilmiştir. Basit artmış NT olgularıyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak artmış anöploidi (OR 5,2), kardiak malformasyon (OR 12,4) ve fetal kayıp (OR 6) riski bildirilmiştir (2). Graesslin ve ark. öploid ve anöploid KH’lı fetuslarda farklı anomali sıklığı bildirmiştir. Anöploid fetusların % 34’ünde malformasyon saptanırken, %46’sında kardiak malformasyon saptanmıştır. Öploid grupta malformasyon sıklığı %26.5 olup literatürden farklı olarak üriner sistem anomalileri başı çekmekte, hiçbir olguda kardiak anomali bildirilmemiştir (10).
    KH’lı fetuslarda kardiak anomaliler oluşumundan dilate lenfatik kanalların aort ve sol ventriküle kompresyonun sorumlu olabileceği düşünülmüştür. Kalp yakınındaki dilate lenfatik kanallar asendan aortadaki kan akımına direnç oluşturarak sol taraflı kardiak lezyonlara neden olabilir.

KH ve non-kromozomal sendromlar:
    KH ile en sık birlikteliği olan sendromlar;
-Noonan sendromu: Konjenital kalp hastalıkları (pulmoner stenoz ve kardiomyopati), yüz anomalileri ve fetal gelişme kısıtlığı
-Multipl pterygium sendromu: Mikrognati, kamptodaktili, eklem kontraktürleri, diz-dirsekte ptergia, fetal gelişme kısıtlılığı
-Fryns sendromu: Diafragmatik herni, mikroftalmi, SSS anomalileri ve distal ekstremite anomalileri
-Neu-Laxova sendromu: SSS anomalileri, mikrosefali, eklem kontraktürleri, mikrognati ve fetal gelişme kısıtlılığı

Prognoz:
    İlk trimester KHl’ı fetusların akibeti artmış anöploidi, hidrops ve fetal ölüm nedeniyle iyi değildir. KH gerileyebilir veya generalize hidropsa dönüşebilir. Şiddetli hidrops vakalarında fetal ölüm kaçınılmaz iken, KH ile birlikte hidropsun tamamen gerilediği vaka sunumları bildirilmiştir (19,20). Gebelik ilerledikçe fetal sonuçlar daha belirsizleşir. Bazı vaka serileri kromozom ve yapısal anomali saptanmayan olgularda büyük oranda iyi fetal sonuçlar bildirseler de bu çalışmaların hepsi 3. basamak merkezlerden olup, bu gebeliklerin sonuçlarını tam olarak yansıtmamaktadır (21-23). Gebelik sonuçlarıyla ilgili aileye verilecek danışmanlık için elimizdeki veriler halen sınırlıdır. Çünkü veriler çoğunlukla seçilmiş refere vakardan olup, çalışmalarda KH tanısında eksik ve yanlış tanımlar kullanılmıştır ve uzun dönem pediatrik sonuçlarla ilgili bilgiler içermemektedir. Bazı çalışmalardaki iyi prognoz oranları, geç refere edilen anöploidi ve fetal malformasyonlarla ilişkisi olmayan, cerrahi sonrası düzelen lenfanjioma vakalarıdır. Yine tam bir prenatal ve postmortem inceleme yapılmadan termine edilen KH vakalarının akibetindeki belirsizlik eksik datanın diğer bir nedenidir.
    Anöploidi ve yapısal anomalilerin yokluğunda ilk trimester KH’nın boyutu gebelik sonuçlarını etkileyen en önemli belirteç gibi görünmektedir. Molina ve ark. KH tanımlamadaki eksikliğe dikkat çekerek, septasyonlar ve gebelik sonuçları arasında korelasyon olmadığını bildirmişlerdir (7). Uygun şekilde görüntüleme sağlandığında ilk trimesterde tüm artmış NT’li fetuslarda septa izleneceğini bu sebeple KH’nın özel bir risk durumunu ifade eden ayrı bir antite olmaması gerektiğini ifade etmişlerdir (7). Malone ve ark. ise septasyonların yokluğunda artmış NT’lerin KH olarak refere edimemesi gerektiğini, bu vakaların formal anöploidi tarama programında yer alması gerektiğini, septalı KH’nın ise çok daha kötü prognozla ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. 132 septalı KH vakasının %60’ına elektif terminasyon yapılmış, %15 vakada spontan fetal kayıp izlenmiştir. Otuzüç (%25) vaka canlı olarak doğmuş, bunların 10 tanesinde kromozom veya yapısal anomali saptanmıştır. Pediatrik sonuçlar için geriye kalan 23 yenidoğan vakanın 12-50 ay arası değişen izleminde sadece birinde spastik dipleji ve gelişimsel gecikme izlenmiştir. Kalan 22 (%17) vakanın antenatal izleminde 18 (%78)’inde KH ortalama 18. gebelik haftasında tamamen gerilemiştir ve normal pediatrik sonuçlar bildirilmiştir. Fetal kayıp olan vakaların hiçbirinde KH gerilememiştir (2). Literatürde bildirilen Noonan sendromu ve KH birlikteliği bu çalışmada bildirilmemiş olsa da, Noonan ve diğer genetik sendromların erken dönemde tanı alamayabileceği unutulmamalıdır (24).
    Howarth ve ark. 99 KH vakasının 64’ünde gebelik terminasyonu, 19’unda spontan fetal kayıp bildirmişlerdir. Termine edilen 10 öploid vakanın biri Multipl pterygium sendromu ve ikisi olası Fryn ve Donnai sendromu idi. Spontan kaybedilen 19 fetusun kayıp öncesi hiçbirinde KH’da gerileme izlenmemiştir. 16 canlı doğan infant bildirilen çalışmada sadece öploid 6 (% 6) vakada normal pediatrik sonuçlar bildirilmiştir. Beş infantta doğum sonrası persiste KH/nukal ödem saptanmıştır. Bu vakaların 2’sinde cerrahiye ihtiyaç duyulmuş olup bu hastalar geç tanı alan hastalar idi. Diğer 3 vakanın ikisinde Noonan sendromu ve Turner sendromu, son vakada ise aort koarktasyonu ve gelişim geriliğini içeren isimlendirilemeyen bir sendromdu. Beş infantta KH doğum sonrası gerilemiş olsa da kötü sonuçlarla (Down sendromu, Cantrell Pentaloji, Noonan sendromu ve iki vakada isimlendirilemeyen sendromlar) birliktelik bildirilmiştir (18).
    Graesslin ve ark. 72 KH vakasında %58,4 elektif terminasyon ve % 17 spontan fetal kayıp oranı bildirmişlerdir. Hidrops fetalis ve KH boyutu 6mmden büyük olgularda prognoz daha kötüdür. 18 canlı doğan infant bildirilen çalışmada ortalama 36 aylık izlemde 16 (%22) fetusta normal pediatrik gelişim izlenirken, 1 infant Noonan sendromu ve diğerinde ise ciddi üriner sistem anomalisi saptanmıştır (10).
    Sonuçta KH sadece anöploidi ile ilişkili bir problemin ötesinde, eskiden bilinenin aksine geniş bir problem grubuyla ilişkili kompleks bir durumdur.

KH ve yönetim
Klinik sonuçları farklı olmasına rağmen, kistik higroma ve artmış NT yönetimi aynıdır.
    KH ultrason tanısından sonra ilk basamak karyotip tayini olmalıdır. İlk danışmanlık bu basamakta verilmelidir ve aileye her iki KH’lı fetustan birinde anöploidi riskinin olduğu anlatılmalıdır. Anöploidi saptanan olgulara terminasyon seçeneği, anöploidi Turner sendromu bile olsa sunulabilir. Ancak ağır öğrenme güçlüğünün beklenmediği Turner sendrom vakalarında; KH’nın gerilediği ve major kardiak veya ekstra kardiak anomalinin izlenmediği durumlarda gebelik terminasyonu tartışmalıdır.
    Normal fetal karyotip saptanırsa aileye tekrar; her iki öploid fetustan birinde major yapısal anomali veya spontan fetal kayıp beklentisi olduğu anlatılmalıdır. Öploid olan fetuslar yapısal anomaliler açısından araştırılmalıdır. Aortik ark defekteriyle birlikte kardiak anomaliler en sık rastlanan malformasyonlar olup, detaylı fetal ekokardiografi yapılmalı ve ek anomaliler açısından ayrıntılı ultrason muayenesi yapılmalıdır. İlk trimesterde deneyimli kişilerce yüksek çözünürlüklü transvajinal ultrason ile yapılan erken fetal anotomik değerlendirmede birçok anomali saptanabilecektir. Yine deneyimli kliniklerde 13-14 gebelik haftasında erken fetal ekokardiografi ile vakaların %90’a yakınında eksiksiz kardiak inceleme yapılmaktadır. İlk trimester ekokardiografi tecrübe yokluğunda, 18-22 gebelik haftaları kardiak değerlendirme için en uygun haftadır.
    KH’lı fetusların karyotip analizi yapılmadan ya da karyotip sonucu öploid olan fetuslarda ek anomaliler araştırılmadan gebelik sonlandırılmamalıdır. Her iki yaklaşım da doğru görünmemektedir. İlk durumda gelecek gebelikte artmış tekrarlama riski olan anöploidiler, ikinci durumda da öploid olan, ancak yine tekrarlama riski olan sendromik bir fetus gözden kaçmış olacaktır.
    İlk trimesterde KH saptanmış fetusun seyri öngörülebilir değildir. Higromanın gerileyeceğini ya da hidrops fetalise dönüşeceğini saptayacak güvenli bir yöntem yoktur. Normal karyotip varlığında ve eşlik eden anomali yokluğunda aile belirsiz prognoz hakkında bilgilendirilmelidir. Higromanın gerilediği izole vakalarda normal bir infant sahibi olmak olası iken, tamamen gerilemiş vakalarda genetik sendromlarla birliktelik gözlenebileceği aileye açıklanmalıdır.
    Gebeliğin devamında fetus seri ultrason takipleriyle olumsuz gebelik sonuçları açısından izlenmelidir.
    Postnatal dönemde KH’nın eksizyonu seçenek olup komşu dokulara infiltrasyon özelliği bu girişimi zorlaştırabilir. Cerrahi öncesi MR ile KH’nın komşu dokularla ilişkisi değerlendirilebilir. Nüks, yara seroması, enfeksiyon, sinir hasarı beklenen komplikasyonlar olup vakaların %30’undan fazlasında bildirilmiştir. Yine günümüzde bleomisin gibi sklerozan ajanlar ile etkin tedavi yapılmaktadır.
 

Kaynaklar

1. Podobnik M, Singer Z, Podobnik-Sarkanji S, Bulić M. First trimester diagnosis of cystic hygromata using transvaginal ultrasound and cytogenetic evaluation. J Perinat Med 1995; 23: 283-91.
2. Malone FD, Ball RH, Nyberg DA et al. First-trimester septated cystic hygroma: prevalence, natural history, and pediatric outcome. Obstet Gynecol 2005; 106: 288-94.
3. Pijpers L, Reuss A, Stewart PA, WladimiroV JW, Sachs ES. Fetal cystic hygroma: prenatal diagnosis and management. Obstet Gynecol 1988; 72: 223–224.
4. Cohen MM, Schwartz S, Schwartz MF et al. Antenatal detection of cystic hygroma. Obstet Gynecol Surv 1989; 44: 481–490
5. Bekker MN, Haak MC, Rekoert-Hollander M, et al. Increased nuchal translucency and distended jugular lymphatic sacs on first trimester ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25: 239–45.
6. Gallagher PG, Mahoney MJ, Gosche JR. Cystic Hygroma in the fetus and newborn. Semin Perinatol 1999; 23: 341–356
7. Molina FS, Avgidou K, Kagan KO, Poggi S, Nicolaides KH. Cystic hygromas, nuchal edema, and nuchal translucency at 11–14 weeks of gestation. Obstet Gynecol 2006; 107: 678–683
8. Nicolaides KH, Heath V, Cicero S. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks. Prenat Diagn. 2002; 22: 308-15
9. Senat MV, De Keersmaecker B, Audibert et al. Pregnancy outcome in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn. 2002; 22: 345-9
10. Graesslin O, Derniaux E, Alanio E et al. Characteristics and outcome of fetal cystic hygroma diagnosed in the first trimester. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007; 86: 1442-6
11. Tanriverdi HA, Hendrik HJ, Ertan K et al. Hygroma colli cysticum: prenatal diagnosis and prognosis. Am J Perinatol 2001; 18: 415–420
12. Ganapathy R, Guven M, Sethna F, Vivekananda U, Thilaganathan B. Natural history and outcome of prenatally diagnosed cystic hygroma. Prenat Diagn. 2004; 24: 965-8
13. Ville Y, Lalondrelle C, Doumerc S, Daffos F, Frydman R, Oury JF, Dumez Y. First-trimester diagnosis of nuchal anomalies: significance and fetal outcome. Ultrasound Obstet Gynecol. 1992; 2: 314-6
14. Rosati P, Guariglia L. Prognostic value of ultrasound findings of fetal cystic hygroma detected in early pregnancy by transvaginal sonography. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 16: 245-50
15. Bronshtein M, Bar-Hava I, Blumenfeld I, et al. The difference between septated and non-septated nuchal cystic hygroma in the early second trimester. Obstet Gynecol 1993; 81: 683–7
16. Brumfield CG, Wenstron KD, Davis RO, et al. Second trimester cystic hygroma: prognosis of septated and nonseptated lesions. Obstet Gynecol 1996; 88: 979–82
17. Gedikbasi A, Gul A, Sargin A, Ceylan Y. Cystic hygroma and lymphangioma: associated findings, perinatal outcome and prognostic factors in live-born infants. Arch Gynecol Obstet. 2007; 276: 491-8
18. Howarth ES, Draper ES, Budd JL, Konje JC, Clarke M, Kurinczuk JJ. Population-based study of the outcome following the prenatal diagnosis of cystic hygroma. Prenat Diagn. 2005; 25: 286-91
19. Izquierdo L, Kushnir O, Sanchez D, et al. Prenatal diagnosis of Noonan’s syndrome in a female infant with spontaneous resolution of cystic hygroma and hydrops. West J Med 1990; 152: 418–421
20. Cohen MM, Schwartz S, Schwartz MF, et al. Antenatal detection of cystic hygroma. Obstet Gynecol Surv 1989; 44: 481–490
21. Bernstein HS, Filly RA, Goldberg JD, Golbus MS. Prognosis of fetuses with a cystic hygroma. Prenat Diagn. 1991; 11: 349–355
22. Boyd PA, Anthony MY, Manning N, Rodriguez CL, Wellesly DG, Chamberlain P. Antenatal diagnosis of cystic hygroma or nuchal pad–report of 92 cases with follow up of survivors. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996; 74: 38–42
23. Cullen MT, Gabrielli S, Green JJ, et al. Diagnosis and significance of cystic hygroma in the first trimester. Prenat Diagn 1990; 10: 643–651
24. Achiron R, Heggesh J, Grisaru D, Goldman B, Lipitz S, Yagel S, Frydman M. Noonan syndrome: a cryptic condition in early gestation. Am J Med Genet. 2000; 92: 159-65