Gebeliğin İntrahepatik Kolestazı (25-11-2015)

ÖNEMLİ NOTLAR

v  Gebelik kolestazı, sıklıkla gebeliğin 2. trimesterinin sonlarına doğru ve 3. trimesterde rastlanan, kaşıntı ve artmış karaciğer enzim düzeyleri ile karakterize, doğum sonrası hızla düzelme eğiliminde olan gebeliğe özgü bir karaciğer hastalığıdır.

v  İnsidansı, farklı coğrafi bölgelere göre değişmekle birlikte % 0.1 -15.6 olarak bildirilmektedir.

v  İleri anne yaşı, multiparite, aile öyküsü, önceki gebelikte kolestaz tanısı koyulması ve oral kontraseptif kullanımı öyküsü bilinen risk faktörleridir. Takip eden gebeliklerde, %45-70 oranında nüks söz konusudur.

v  Etiyopatolojisinde, zeminde genetik bir yatkınlığa ilave olarak hormonal ve çevresel faktörlerin  rol aldığı multifaktöryel bir hastalıktır.

v  Kaşıntı, uykusuzluk, yorgunluk, kilo kaybı, sarılık, artmış karaciğer enzimleri ve safra asidi düzeyleri klinik ve laboratuvar bulguları olarak sıralanır.

v  Gebeliğe özgü karaciğer hastalığına işaret eden şüpheli klinik ve laboratuvar verilerinin değerlendirilmesi sonrasında ayırıcı tanıdaki diğer hastalıkların dışlanmasıyla tanıya ulaşılır.

v  Maternal prognoz genellikle iyidir. Preterm doğum, fetal distres ve ani intrauterin fetal ölüm oranlarındaki artış ise yüksek fetal morbidite ve mortalite ile ilişkilidir.

v  Maternal kaşıntı gibi semptomların hafifletilmesi, antenatal ve intrapartum hemorajik komplikasyonların önlenmesi, preterm eylem, fetal distres ve ani intrauterin fetal ölüm gibi komplikasyonlardan kaçınılabilmesi için önerilen yakın maternal-fetal takip gebelik kolestazı yönetimindeki başlıca uygulamalardır. 

v  Obstetrik yönetimde yaygın kanı, doğumun 37-38. gebelik haftası sonrasına ertelenmemesi gerektiği şeklindedir. Ancak gebelik kolestazında aktif obstetrik yönetim uygulamalarını destekleyen bilimsel kanıtların yetersiz olmasından dolayı, aktif yönetim protokolünün rutin uygulanması yerine hasta için bireyselleştirilmiş yönetim tercih edilmelidir.

v  Ursodeoksikolik asit (UDCA), gebelik kolestazı tedavisinde kullanılan en etkin ve güvenilir farmakolojik ajandır.

v  Zamanında, uygun tıbbi müdahale ile daha iyi bir fetal prognoz elde edebilmek için erken tanı ve tedavi zorunludur.

v  Gebelik kolestazında kanıta dayalı, etkin yönetim stratejileri oluşturabilmek için bilimsel açıdan titizlikle tasarlanmış, geniş ölçekli klinik çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.



ANAHTAR KELİMELER: Gebelik, intrahepatik, kolestaz

GİRİŞ

Gebeliğin intrahepatik kolestazı (GİK) (Intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP) veya gebelik kolestazı olarak tanımlanan klinik durum, gebelikte kaşıntı ve karaciğer enzim düzeylerinin yükselmesi ile seyreden nadir bir karaciğer hastalığıdır (1,2,3). Reversibl bir kolestaz (bozulmuş safra akımı) durumu olan GİK'e, sıklıkla gebeliğin 2. trimesterinin sonlarına doğru ve 3. trimesterde rastlanır. Doğumun gerçekleşmesini takiben de hızla düzelme eğilimindedir (4). İnsidansı, farklı coğrafi bölgelere göre değişmekle birlikte % 0.1 -15.6 olarak bildirilmektedir (2,3). Gebelikte görülen sarılık olgularının etiyolojisine bakıldığında, viral hepatitten sonraki en sık 2. neden olduğu görülmektedir (5). Gebelik kolestazının etiyopatolojisinde, zeminde genetik bir yatkınlığa ilave olarak hormonal ve çevresel faktörlerin  rol aldığı ve hastalığın multifaktöryel olduğu bildirilmektedir (6). Klinik seyir esnasında maternal prognoz genellikle iyidir. Hayat kalitesini olumsuz etkileyen inatçı kaşıntılar ve postpartum kanamaya meyil, maternal morbiditenin önde gelen nedenleridir. Öte yandan, GİK'de preterm doğum, fetal distres ve ani intrauterin fetal ölüm oranlarındaki artış, yüksek fetal morbidite ve mortalite ile ilişkili olabilir (5,7). Zamanında, uygun tıbbi müdahale ile daha iyi bir fetal prognoz elde edebilmek için erken tanı ve tedavi zorunludur.

EPİDEMİYOLOJİ

Gebelik kolestazı, Güney Asya (% 0.8 -1.46) ve Güney Amerika’da (Şili, Bolivya vb.) (% 9.2 -15.6) belirgin olarak daha sık görülür (6). Avrupa’daki prevalansın % 0.1 -0.2,  özellikle İskandinavya ülkelerinde ise insidansın daha yüksek olduğu bildirilmektedir (İsveç %1.5) (7). İleri anne yaşı, multiparite, aile öyküsü (Mapuche Hintlileri'nde daha yüksek prevalans), önceki gebelikte GİK tanısı koyulması ve oral kontraseptif kullanımı öyküsü yüksek GİK insidansı ile ilişkili bulunmuştur (2,3). Takip eden gebeliklerde, %45-70 oranında nüksten bahsedilmektedir (8).

ETİYOLOJİ VE PATOGENEZ

GİK'in etiyolojisinde genetik, hormonal ve çevresel faktörler görev almaktadır (1,7,8).  Östrojen ve progesteron metabolitlerinin patogenezde önemli rol oynadığı gösterilmiştir. GİK'in sıklıkla östrojen metabolitlerinin maksimum düzeye ulaştığı 3. trimesterde görülmesi, prevalansının tekil gebeliklerle kıyaslandığında multipl gebeliklerde beş kat daha yüksek olması, yüksek östrojen içerikli oral kontraseptif kullanan kadınlarda görülen kolestatik duruma benzer bir tablo oluşturması etiyolojide hormonal faktörlerin görev aldığını destekleyen bulgulardır (2). Yüksek östrojen düzeyleri, bazı kadınlarda zemindeki genetik faktörlerin etkisiyle safra asitlerinin sülfatasyon ve transport mekanizmalarını bozarak intrahepatik kolestazı indükleyebilir (3). GİK patogenezinde,  progesteronun  rolü henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu olgularda, progesteron metabolitlerinin sülfatasyonundan ve safra içeriğine transportundan sorumlu olan safra kanallarındaki transporter proteinlerdeki genetik değişikliklerin sorumlu olabileceği düşünülmektedir (9). Aile öyküsü, etnik ve coğrafi değişkenler ve hepatobilier transport proteinlerindeki genetik değişiklikler, GİK'in predispozan genetik faktörleri olarak bildirilmektedir (2).

GİK ile ilişkili gen, 2.kromozomun p23 bölgesi olarak rapor edilmiştir (10). Genetik predispozan faktörler, safra kanalları ve hepatositlerde hücre membran içeriğinin değişmesine ve safra kanallarındaki transporter proteinlerin disfonksiyonuna neden olabilir. GİK olgularında, hepatik fosfolipid transporter proteinlerinde (MDR3, ABCB4), aminofosfolipid transporter proteinlerinde (ATP8B1, FIC1) ve safra tuzu eksport pompası proteinlerinde (BSEP, ABCB11) mutasyonlar olduğu saptanmıştır (2,3,11,12,13).

Coğrafi ve mevsimsel özellikler gibi çevresel faktörlerin de genetik olarak yatkın bireylerde GİK gelişiminde rolü olabileceğine dair veriler elde edilmiştir (3). Kış mevsiminde, özellikle Ocak ayında GİK olgularının sayısında artış olduğu gösterilmiş olup, bu mevsimsel değişimlerin  diyet faktörleriyle, annenin yüksek bakır, düşük selenyum ve çinko düzeyleriyle ilişkili olabileceği bildirilmiştir (3,4,9).

Etiyopatogenezde rol aldığı gösterilen hormonal, genetik ve çevresel faktörlerin kombine etkileşimi sonrasında gelişen GİK olgularında, hepatotoksik hidrofobik safra asitlerinin aşırı birikimi gerçekleşir. Safra asitlerinin bozulmuş plasental fetal-maternal transportu ve akabinde fetusta meydana gelen safra asidi birikimi, fetal kardiyotoksisite, fetal disritmi ve ani intrauterin fetal ölümden sorumlu tutulmaktadır (14).

Artmış safra asitlerinin plasentada oksidatif stresi uyardığı, fetal kardiyomyosit fonksiyonunun safra asitlerinden ve oksidatif hasar ürünlerinden olumsuz etkilendiği ve bu durumun ani intrauterin fetal ölümle ilişkili olabileceği bildirilmiştir (14). GİK'de kaybedilen fetuslarda yapılan otopsilerde kronik değil, akut anoksi bulgularının tespit edilmesi, amnion sıvısının mekonyumla boyanmasının sıklıkla görülmesi, yeterli doğum ağırlıkları ve normal Doppler bulguları olan fetuslardaki ölümün kronik plasental yetmezlik sonucu olmadığının gösterilmesi, bu olguların etiyopatogenezinde kronik değil, akut bir olayın ön planda olduğunu düşündürmektedir.  Koyunlarda, kolik asit infüzyonunun akut umbilikal ven konstrüksiyonunu ve mekonyum geçişini uyardığının gösterilmesi, safra asitlerinin, özellikle kolik asitin insanlarda in vitro plasental koryonik venlerde ve umbilikal venlerde vazokonstrüksiyonu uyardığının tespit edilmesi, taurokolik asitin sıçanlarda kardiyomyosit kontraksiyonunu azalttığı, böylece  senkronize kalp atımı kaybına neden olduğunun ortaya koyulması GİK olgularındaki fetal hipoksiyi, mekonyum aspirasyonunu ve neonatal ölümleri açıklayabilir (2,3,4). Safra asitlerinin yol açtığı patofizyolojik olayların aracılık ettiği plasental iskemi veya umbilikal vazokonstrüksiyon sonrasında oluşan akut fetal hipoksi, GİK' deki ani intrauterin fetal kayıpları tatmin edici bir biçimde açıklamaktadır. Tüm bu veriler, GİK'de safra asitlerinin ani intrauterin fetal ölüme doğrudan etkisi olduğuna işaret edebilir (2,3,4). Yüksek düzeylerdeki safra asitlerinin myometrial kontraksiyonu ve oksitosin biyoaktivitesini de uyararak erken doğumu tetiklediği ve GİK olgularında preterm eylem insidansının arttığı gösterilmiştir (15).K vitamini eksikliğine bağlı oluşan hemorajik komplikasyonlar da, fetal mortaliteye katkıda bulunabilir.

KLİNİK ÖZELLİKLER

GİK, gebeliğin 30. haftasından sonra başlayan şiddetli bir kaşıntı ile karakterizedir. Genellikle doğumu takiben 48 saat içinde çözülür (5). Bu kaşıntı, sıklıkla avuç içi ve ayak tabanı üzerindedir ve geceleri şiddetlenir. Deri bulguları, karakteristik olarak ciltteki kaşıma izlerinden ibarettir (2,3,4).  GİK'de sarılık nadir olarak görülür, olguların %14-25'inde kaşıntının başlamasından 1-4 hafta sonra gelişebilir. Uykusuzluk, yorgunluk, iştahsızlık, halsizlik, kilo kaybı, epigastrik rahatsızlık, yağ malabsorbsiyonu nedeniyle karaciğer yağlanması ve koyu renkli idrar GİK ile ilişkili diğer semptom ve bulgulardır (16).

Tanıyı koyabilmek için GİK ayırıcı tanısında yer alan ve klinikte kolestazla seyreden farklı karaciğer hastalıklarının araştırılması ve dışlanması gerekir. Viral hepatitler, otoimmun karaciğer hastalığı, safra kesesi taşları, hepatobilier kanal tümörleri  ve gebelikte karaciğer enzimlerinin yükselmesine neden olan preeklampsi, HELLP sendromu ve gebeliğin akut yağlı karaciğeri gibi hastalıklar  ayırıcı tanıda düşünülmelidir (17). Total safra asidi düzeylerinin 10-25 kat yükselmesi, GİK'in ilk ve tek laboratuvar bulgusu olabilir (6,17). Artan toplam safra asitlerini (> 11μmol / L) gösteren serum safra asidi profili, artmış bir Kolik/Kenodeoksikolik asit oranı (>% 42) ve azalmış bir glisin / taurin safra asidi oranı (˂1), ayırıcı tanıda kullanılır (1,2,3,4,18). Karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik, olguların %60'ında görülür. Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri, nadiren normal gebelikteki üst düzeylerin iki katına çıkar. GGT düzeyleri, olguların 1/3'ünden azında yüksek bulunur . Hiperbilirubinemi insidansı ise %25'dir, nadiren 6mg/dl'ye ulaşır.

Serum alkalen fosfataz (AP) düzeyleri dört kat kadar yükselebilir, ancak gebelikte zaten fizyolojik bir AP yüksekliği meydana geldiğinden bunun tanıya katkısı sınırlıdır. Karaciğer biyopsisi, tanı için önerilmese de, yapıldığında genişlemiş safra kanallarını, inflamasyon olmaksızın gelişen saf sentrilobüler kolestazı, özellikle zon 3'de yer alan kanaliküller ve hepatositlerdeki safra plaklarıyla birlikte normal bir hepatik parankimi gösterebilir (17,18). Karaciğer biyopsisi, kaşıntının eşlik etmediği sarılık olgularında, semptomların 20. gebelik haftasından önce başladığı ve postpartum 8. hafta sonunda anormal laboratuvar bulgularının hala devam ettiği olgularda önerilmektedir (18).

GEBELİĞİN İNTRAHEPATİK KOLESTAZINDA KLİNİK YÖNETİM

GİK yönetimindeki temel esaslar, maternal semptomların azaltılması, fetal distres ve ani intrauterin fetal ölümden kaçınmayı sağlayabilecek tatmin edici bir obstetrik bakımın sunulabilmesidir.

MATERNAL SONUÇLAR

Maternal sonuçlar, genellikle benign karakterdedir. Kaşıntı tedavisine ek olarak yorgunluğun ve anksiyetenin önlenmesi, yağların ve yağda eriyen vitaminlerin malabsorpsiyonunun azaltılması amaçlanır. Kolestaza bağlı gelişen malabsorpsiyon sonucunda, intrapartum ve postpartum hemorajik komplikasyon riskini arttıran Vitamin K eksikliği oluşur (18). Bu bulgulara yönelik hafif sedasyon ve düşük yağlı diyetle birlikte parenteral vitamin K takviyesi önerilir.

Kaşıntı, genellikle doğum sonrası 48 saat içinde geriler, serum safra asitleri ve karaciğer enzim düzeyleri normale döner. Emzirmek kontrendike değildir (17). Kaşıntı ve karaciğer enzim yüksekliği, doğum sonrası bir ay içinde düzelmezse, primer bilier siroz, primer sklerozan kolanjit veya kronik hepatit gibi kronik karaciğer hastalıkları araştırılmalıdır (17). Takip eden gebeliklerde, rekürrens oranı yüksektir (%45-70). GİK öyküsü olan, ancak doğum sonrasında biyokimyasal testleri normale dönen hastaların daha sonra oral kontraseptif kullanması kontrendike değildir (3,5,17).  GİK öyküsü olan kadınlarda, gelecekte safra kesesi taşı, pankreatit, siroz ve diğer hepatobilier sistem hastalıklarından birinin tanısını alma riski daha yüksek olduğundan, bu olgular doğum sonrası yakından takip edilmelidir (19).

FETAL SONUÇLAR

GİK'de preterm doğum, fetal distres ve mekonyumla boyanma gibi fetal komplikasyonların insidansının arttığı tespit edilmiştir ve yüksek oranda perinatal morbidite-mortalite söz konusudur.   (17,20). Fetal malformasyon ve abortus oranlarında bir farklılık olmadığı, fetal doğum ağırlıklarının da gestasyonel yaş ile uyumlu olduğu izlenmiştir. Amniosun mekonyumla boyanması insidansı %25-45’tir. Akut fetal distres, preterm doğum ve intrauterin fetal kayıplara ise GİK'li olgularda sırasıyla %22, %44 ve %2 oranında rastlanır (5).

Fetal prognoz, maternal semptomların ve bulguların ciddiyetiyle korelasyon göstermez. Ancak bazı çalışmalarda, yüksek serum safra asidi düzeylerinin artmış  fetal mortalite oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Glantz'ın çalışmasında, yüksek serum safra asidi düzeyinin (≥ 40 µmol/L) olumsuz fetal sonuçlarla ilişkili olduğu, serum safra asidi düzeyinin  < 40 µmol/L olduğu olgularda ise fetal komplikasyonların anlamlı olarak artmadığı bildirilmiştir. Serum safra asidi ve karaciğer enzim düzeylerinin yakından sıkı takibinin, gerekli görülmekle birlikte, akut fetal distres ve ani intrauterin fetal kayıpları kesin olarak önleyemediği gösterilmiştir (20). GİK olgularında, 30. gebelik haftasından doğuma kadar haftalık nonstres test, amniyotik sıvı hacmi ölçümü ve umbilikal arter Doppler incelemesi önerilmektedir. Maternal karaciğer testleri (serum safra asidi ve karaciğer enzimleri) ve pıhtılaşma tetkiklerinin de haftalık çalışılması uygun bulunmuştur (16). Bu olgulardaki obstetrik yönetim açısından yaygın kanı, doğumun 37-38. gebelik haftası sonrasına ertelenmemesi gerektiği şeklindedir (5,10,21,22,23,24). Bununla birlikte randomize klinik çalışmaların sonuçlarına bakıldığında, 37-38. gebelik haftasında uygulanan doğum indüksiyonuyla intrauterin fetal kayıp engellenmeye çalışılmasına rağmen obstetrik yönetim konusunda kesin bir konsensusa ulaşılamamıştır. Kanıta dayalı verilerin yetersizliği nedeniyle 39. haftanın öncesindeki doğum indüksiyonunun getirdiği morbidite riski ile ani intrauterin fetal kaybın kıyaslanması sonucunda alınan obstetrik kararlar tamamen kişisel kalmaktadır. RCOG (Royal College of Obstetrics and Gynecology), GİK'li olguların takibinde aktif obstetrik yönetimi destekleyen veya reddeden bilimsel verilerin kanıta dayalı tıp açısından yetersiz olduğunu bildirerek GİK'de aktif obstetrik yönetimi onaylamamakta, bu olgularda bireyselleştirilmiş yönetimi önermektedir (25). Öte yandan, ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology), GİK olgularında aktif obstetrik yönetim protokollerini desteklemektedir (26). Bunun üzerine Henderson, 1986-2011 yılları arasında bu konuda yayınlanan 16 makaleyi kapsayan sistematik derlemesinde, GİK’ında aktif obstetrik yönetim uygulamalarını destekleyen kanıtların yetersiz olduğunu, aktif yönetim protokolünün rutin uygulanması yerine hasta için bilinçli karar vermeyi sağlayan bireyselleştirilmiş yönetimin tercih edilmesi gerektiğini bildirmiştir (25). Mevcut yönetim seçeneklerinin avantajlarını ve risklerini kapsayan bilimsel kanıtlar, sağlık çalışanları tarafından açık bir şekilde hastaya sunulmalı, tatmin edici bir danışmanlık hizmeti verilmelidir.

FARMAKOLOJİK TEDAVİ

GİK'de farmakolojik tedavinin amacı, maternal semptomları düzeltmek ve fetal distres ya da ani intrauterin fetal kaybı önlemektir. GİK' de uygulanan farmakolojik tedavi alternatifleri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Ursodeoksikolik asidin (UDCA) (500 mg, günde iki kez ya da 15 mg / kg / gün) GİK tedavisinde kullanılan en etkili farmakolojik ajan olduğu bildirilmiştir (17,20). UDCA, doğal bir hidrofilik safra asididir, hidrofobik safra asitlerinin detoksifikasyonunu uyarır. UDCA'nın GİK'deki etki mekanizması, hidrofobik safra asitleriyle safra kanalının hasarlanmasına karşı koruma sağlaması, hepatotoksik safra asitlerinin değiştirilmesi, immün modülasyon, apoptozisi ve koleretik aktiviteyi  önleyerek hücre koruması şeklindedir (2,3,4). Kenodeoksikolik asit düzeylerini arttırarak, azalmış glisin/taurin oranını düzelterek, yüksek kolik asit düzeylerini düşürür.  UDCA, maternal-plasental safra asidi transportunu düzenleyerek amniotik sıvıdaki kolik asit ve kenodeoksikolik asit düzeylerini düşürür. Böylece safra asitlerinin toksik etkilerine karşı fetüs için kardiyoprotektif etki elde edilmiş olur. GİK'de UDCA kullanımına bağlı hiçbir fetal yan etki saptanmadığından, 3.trimesterde güvenle kullanımı söz konusudur (16,27).

Kolestiramin, safra tuzlarını bağlar, enterohepatik dolaşımlarını önler ve dışkıda atılımlarını arttırır. Kolestiraminin maternal morbidite oranını azaltmakla birlikte anormal biyokimyasal parametreleri etkin bir biçimde düzeltemediği ve daha iyi bir fetal prognoz sağlayamadığına dair bilimsel veriler mevcuttur (3,4).  8-16 g/gün klinikte önerilen dozdur. Kolestiramin, konstipasyon yapabilir, lipidlerin ve başta Vitamin K olmak üzere yağda eriyen vitaminlerin malabsorbsiyonuna yol açabilir. Vitamin K emiliminin bozulması ise artmış antepartum ve postpartum maternal kanama riski ile sonuçlanabilir (5). Bu gebelerde, hemorajik komplikasyonları önleyebilmek için K vitamini (10 mg / gün) takviyesi önerilmelidir (18).

S-Adenosil-L-metionin (SAM), glutatyonun başlıca prekürsörü ve fosfotidilkolin sentezinde rol oynayan metil grubu donörüdür. SAM, sadece hepatosit plazma membranının kompozisyon ve akışkanlığını etkilemekle kalmaz, metilasyonun akabinde hormon metabolitlerinin bilier atılımını da indükler. 1000 mg/gün, önerilen dozdur (17). Fenobarbital kullanımının, GİK olgularının sadece %50'sinde kaşıntıyı rahatlattığı, laboratuvar parametreleri açısından yeterli oranda etkin olmadığı gösterilmiştir (4). Yüksek doz deksametazonun (12 mg/gün) safra asitlerini ve bilirubini azaltmada daha az etkili olduğu kaşıntıyı gidermede ise etkisiz olduğu gösterilmiştir (28). Antihistaminikler (hidroksizin, 25-50 mg / gün, prometazin, klorfeniramin, terfenadin gibi), özellikle gece kaşıntısı olan olgularda sakinleştirici etkileri yoluyla kaşıntıyı hafifletmek için kullanılabilmektedir (18). %1 mentollü krem, kaşıntıyı hafifletmekte yardımcı olabilir (7). Rifampin, bazı metaanalizlerde olguların %77'sinde kaşıntıyı azaltmada etkili bir ajan olarak sunulmuştur (29). Plazmaferezin tıbbi tedaviye yanıt vermeyen az sayıdaki şiddetli kolestaz olgusunda, yararlı bir uygulama olabileceğine dair veriler bildirilmiştir (30).

TARTIŞMA

GİK, gebelik dönemine has nadir bir karaciğer hastalığıdır. Kesin etiyolojisi hala belirsiz olmakla birlikte, genetik, hormonal ve çevresel faktörlerin etiyopatogenezde etkili olduğu bildirilmektedir. Gebeliğe özgü karaciğer hastalığına işaret eden şüpheli klinik ve laboratuvar verilerinin değerlendirilmesi sonrasında ayırıcı tanıdaki diğer hastalıkların dışlanmasıyla tanıya ulaşılır. Maternal kaşıntı gibi semptomların hafifletilmesi, antenatal ve intrapartum hemorajik komplikasyonların önlenmesi ve preterm eylem, fetal distres ve ani intrauterin fetal ölüm gibi komplikasyonlardan kaçınılabilmesi için önerilen yakın maternal-fetal takip GİK yönetimindeki başlıca uygulamalardır.  UDCA’nın  inatçı kaşıntıları ve anormal serum safra asidi ve karaciğer enzim düzeylerini kontrol edebilmek için kullanılan en etkin ve güvenilir terapötik ajan olduğu kanıtlanmıştır. Hızlı ve doğru tanıyı takip eden uygun tıbbi girişim, iyileştirilmiş bir fetal prognoz için zorunludur. GİK'de kanıta dayalı, etkin yönetim stratejileri oluşturabilmek için bilimsel açıdan titizlikle tasarlanmış, geniş ölçekli klinik çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.

Tablo 1- Gebeliğin intrahepatik kolestazının (GİK) farmakolojik tedavisi

REFERANSLAR

1. Ahmed KT, Almashhrawi, Rahman RN, et al. Liver diseases in pregnancy: diseases unique to pregnancy. World J Gastroenterol 2013;19(43):7639-7646.
2.Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol 2014;124(1):120-133.
3.Gabzdyl EM, Schlaeger JM. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a criticalclinical review. J Perinat Neonatal Nurs 2015;29(1):41-50.
4.Diken Z, Usta IM, Nassar AH. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Perinatol 2014;31(1):1-8.
5.Saleh MM, Abdo KR. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of the literature and evaluation of current evidence. J Womens Health 2007;16:833-841.
6.Than NN, Neuberger J. Liver abnormalities in pregnancy. Best Practice&Res Clin Gastroenterol 2013;27:565-575.
7.Mackillop L, Williamson C. Liver diseases in pregnancy. Postgrad Med J 2010;86:160-164.
8.Joshi D, James A, Quaglia A, et al. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010;375:594-605.
9.Reyes H, Sjövall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med 2000;32(2):94-106.
10.Heinonen S, Eloranta ML, Heiskanen J, et al. Maternal susceptibility locus for obstetric cholestasis maps to chromosome region 2p13 in Finnish patients. Scand J Gastroenterol 2001;36(7):766-770.
11.Lang T, Haberl M, Jung D, et al. Genetic variability, haplotype structures and ethnic diversity of hepatic transporters MDR3 (ABCB4) and bile salt export pump (ABCB11). Drug Metab Dispos 2006;34:1582-1599.
12.Soroka CJ, Boyer JL. Biosynthesis and trafficking of the bile salt export pump, BSEP: therapeutic implications of BSEP mutations. Mol Aspects Med 2014;37:3-14.
13.Invernizzi P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a further important step in dissecting its genetic architecture. Dig Liver Dis 2013;45(3):266-267.
14.Perez MJ, Macias RI, Duran C, et al. Oxidative stress and apoptosis in fetal rat liver induced by maternal cholestasis. Protective effect of ursodeoxycholic acid. J Hepatol 2005;43(2):324-332. 
15.Zhao P, Zhang K, Yao Q, et al. Uterine contractility in intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Obstet Gynaecol 2014;34(3):221-224.
16.Fagan EA. Disorders of liver, biliary system and pancreas. In: de Swiet M, ed. Medical disorders in obstetric practice. London: Blackwell Science Ltd, 2002.
17.Bacq Y. Liver diseases unique to pregnancy: A 2010 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:182-193.   
18.Boregowda G, Shehata HA. Gastrointestinal and liver disease in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2013;27:835-853.  
19.Marschall HU, Wikström SE, Ludvigsson JF, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: a population-based cohort study. Hepatology 2013;58(4):1385-1391.
20.Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004;40:467-474.
21.Jain R, Suri V, Chopra S, et al. Obstetric cholestasis: outcome  with active management. J Obstet Gynaecol Res 2013;39(5):953-959.     
22.Lo JO, Shaffer BL, Allen AJ, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and timing of delivery. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;28:1-5.
23.Puljic A, Kim E, Page J, et al. The risk of infant and fetal death by each additional week of expectant management in intrahepatic cholestasis of pregnancy by gestational age. Am J Obstet Gynecol 2015;212 (5):667.
24.Arthur C, Mahomed K. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: diagnosis and management; a survey of Royal Australian and New Zealand College of Obstetrics and Gynaecology fellows. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2014;54(3):263-267.    
25.Henderson CE, Shah RR, Gottimukkala S, et al. Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2014;211(3):189-196. 
26.American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 560: Medically indicated late-preterm and early-term deliveries. Obstet Gynecol 2013;121:908-910.   
27.Joutsiniemi T, Timonen S, Leino R, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet 2014;289(3):541-547.
28.Glantz A, Marschall HU, Lammert F, et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology 2005;42:1399-1405.
29.Khurana S, Singh P. Rifampin is safe for treatment of pruritus due to chronic cholestasis: a meta-analysis of prospective randomized-controlled trials. Liver Int 2006;26(8):943-948.
30.Warren JE, Blaylock RC, Silver RM. Plasmapheresis for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy refractory to medical treatment. Am J Obstet Gynecol 2005;192:2088-2089.